![\"\"](\"https:\/\/www.braintumour.ca\/wp-content\/uploads\/2020\/07\/Nicholas-2020-Fellow-300x200.jpg\")
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Nicholas Mikolajewicz<\/strong>,chercheur postdoctoral au Terrence Donnelly Centre for Cellular & Biomolecular Research de l’Universit\u00e9 de Toronto.<\/p>\n Il est \u00e9galement le r\u00e9cipiendaire de la Bourse de recherche sur les tumeurs c\u00e9r\u00e9brales William Donald Nash 2020. La Fondation canadienne des tumeurs c\u00e9r\u00e9brales est fi\u00e8re d\u2019attribuer cette bourse \u00e0 Nicholas et de saluer son engagement envers la communaut\u00e9 des tumeurs c\u00e9r\u00e9brales.<\/p>\n Titre du projet :<\/strong> Identifier les facteurs transcriptionnels de l’h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 du glioblastome <\/em> <\/p>\n Bref r\u00e9sum\u00e9 de la recherche:<\/strong><\/p>\n Le glioblastome multiforme (GBM) reste un cancer du cerveau incurable, en grande partie en raison de sa capacit\u00e9 \u00e0 transitionner et coexister entre plusieurs \u00e9tats distincts au sein des tumeurs individuelles du patient. Les sous-populations r\u00e9sistantes du GBM sont capables d’\u00e9chapper \u00e0 l’immunoth\u00e9rapie et d\u2019entra\u00eener des tumeurs r\u00e9currentes agressives pr\u00e9sentant de mauvais r\u00e9sultats cliniques. Ce projet utilisera une combinaison d’outils bioinformatiques et g\u00e9n\u00e9tiques pour identifier les r\u00e9gulateurs de l’expression g\u00e9nique dans les cellules GBM (c’est-\u00e0-dire les facteurs de transcription) qui permettent la reprogrammation de tumeurs GBM h\u00e9t\u00e9rog\u00e8nes dans des \u00e9tats uniformes qui r\u00e9pondent \u00e0 l’immunoth\u00e9rapie. Les facteurs de transcription qui contr\u00f4lent la transition du GBM entre diff\u00e9rents \u00e9tats cellulaires seront identifi\u00e9s utilisant (i) une combinaison de transcriptomique unicellulaire et de bioinformatique pour cartographier le sous-type de GBM les mod\u00e8les d’expression g\u00e9nique aux r\u00e9gulateurs g\u00e9niques connus, et (ii) les criblages CRISPR \u00e0 l’\u00e9chelle du g\u00e9nome pour identifier g\u00e8nes qui influencent la r\u00e9sistance immunitaire au GBM. Les cellules GBM seront ensuite g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9es pour perturber les fonctions des facteurs de transcription candidats pour identifier les perturbations g\u00e9n\u00e9tiques sp\u00e9cifiques qui reprogramment Cellules GBM dans des \u00e9tats de cellules uniformes pour chaque sous-type de GBM. Au final, la croissance de la reprogrammation des tumeurs GBM chez les souris recevant des transferts de cellules T ciblant les tumeurs seront \u00e9valu\u00e9es. Ce travail va fournir de nouvelles informations sur les facteurs de l’h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 du GBM et explorer si la reprogrammation du GBM les tumeurs peuvent conduire \u00e0 de meilleurs r\u00e9sultats d’immunoth\u00e9rapie.<\/p>\n Ce que recevoir ce prix signifie pour Nicholas:<\/strong><\/p>\n L’obtention de la Bourse de recherche sur les tumeurs c\u00e9r\u00e9brales William Donald Nash me permettra de d\u00e9velopper un projet passionnant sur le glioblastome et d\u2019aborder l’un des plus grands d\u00e9fis du traitement du cancer: comment traiter quelque chose qui \u00e9chappe activement aux traitements conventionnels et \u00e9mergents? Les technologies g\u00e9nomiques unicellulaires \u00e9mergentes offrent de nouvelles opportunit\u00e9s sur la recherche sur le cancer, car elles fournissent des outils qui permettent d\u2019entrevoir l’h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 et la complexit\u00e9 des tumeurs \u00e0 une r\u00e9solution au niveau cellulaire unique sans pr\u00e9c\u00e9dent. Pendant la dur\u00e9e de cette bourse, je d\u00e9velopperai et appliquerai ces technologies pour identifier de nouvelles cibles mol\u00e9culaires qui reprogrammeront les glioblastomes \u00e0 diff\u00e9rents \u00e9tats, dans le but de sensibiliser ces tumeurs aux traitements existants et \u00e9mergents. En tant que stagiaire postdoctoral, cette bourse est une opportunit\u00e9 incroyable de d\u00e9velopper mes propres id\u00e9es et d’appliquer ma formation interdisciplinaire en statistique, biologie cellulaire et g\u00e9nomique unicellulaire aux complexit\u00e9s pr\u00e9sent\u00e9es par le glioblastome. En tant qu’\u00e9tudiant en m\u00e9decine, mon enthousiasme pour ce projet est inestimable. Je suis reconnaissant envers la famille Nash et la Fondation canadienne des tumeurs c\u00e9r\u00e9brales pour cette g\u00e9n\u00e9reuse opportunit\u00e9 et pour avoir soutenu mes aspirations \u00e0 devenir clinicien-chercheur.<\/p>\n MISE \u00c0 JOUR 2020-2021<\/strong><\/p>\n Contexte. Les tumeurs du glioblastome (GBM) sont capables d’\u00e9chapper \u00e0 l’immunoth\u00e9rapie et donnent lieu \u00e0 des tumeurs r\u00e9currentes agressives avec de mauvais r\u00e9sultats cliniques. Ce projet vise \u00e0 combiner des outils bioinformatiques et g\u00e9n\u00e9tiques pour identifier les r\u00e9gulateurs de l’expression g\u00e9n\u00e9tique dans les cellules de GBM (c’est-\u00e0-dire les facteurs de transcription) qui permettent la reprogrammation de tumeurs GBM h\u00e9t\u00e9rog\u00e8nes en \u00e9tats uniformes r\u00e9pondant \u00e0 l’immunoth\u00e9rapie.<\/p>\n Progr\u00e8s r\u00e9alis\u00e9s. Deux mod\u00e8les murins distincts de glioblastome, CT2A et GL261, ont \u00e9t\u00e9 greff\u00e9s dans des cerveaux de souris et ensuite profil\u00e9s en utilisant la transcriptomique unicellulaire pour obtenir des donn\u00e9es \u00e0 haute r\u00e9solution caract\u00e9risant la tumeur et le microenvironnement environnant. Gr\u00e2ce \u00e0 cette approche, nous avons constat\u00e9 que les tumeurs des souris pr\u00e9sentaient des degr\u00e9s de diversit\u00e9 similaires \u00e0 ceux observ\u00e9s dans les tumeurs des patients, d\u00e9montrant ainsi la validit\u00e9 de ces mod\u00e8les murins. Ensuite, en utilisant une collection d’ensembles de donn\u00e9es publiques et internes sur les GBM, profil\u00e9s \u00e0 l’aide de la m\u00eame plateforme transcriptomique unicellulaire, nous avons appliqu\u00e9 des m\u00e9thodes d’apprentissage automatique pour d\u00e9signer les facteurs de transcription candidats qui r\u00e9gulent les sous-types de GBM. Quatre facteurs de transcription candidats ont \u00e9t\u00e9 s\u00e9lectionn\u00e9s pour une validation exp\u00e9rimentale et nous sommes actuellement en train de g\u00e9n\u00e9rer des lign\u00e9es cellulaires knock-out m\u00e9di\u00e9es par CRISPR-Cas9 qui seront finalement greff\u00e9es et caract\u00e9ris\u00e9es dans nos mod\u00e8les de souris valid\u00e9s. Ces exp\u00e9riences devraient permettre de mieux comprendre comment les sous-types de GBM sont affect\u00e9s par la perturbation g\u00e9n\u00e9tique de divers facteurs de transcription, et si un \u00e9tat uniforme plus sensible \u00e0 la th\u00e9rapie peut \u00eatre atteint.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Nicholas Mikolajewicz est un chercheur postdoctoral au
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