Nicholas Mikolajewicz – Récipiendaire Bourse de recherche William Donald Nash 2020

Nicholas Mikolajewicz,chercheur postdoctoral au Terrence Donnelly Centre for Cellular & Biomolecular Research de l’Université de Toronto.

Il est également le récipiendaire de la Bourse de recherche sur les tumeurs cérébrales William Donald Nash 2020. La Fondation canadienne des tumeurs cérébrales est fière d’attribuer cette bourse à Nicholas et de saluer son engagement envers la communauté des tumeurs cérébrales.

Titre du projet : Identifier les facteurs transcriptionnels de l’hétérogénéité du glioblastome

 

Bref résumé de la recherche:

Le glioblastome multiforme (GBM) reste un cancer du cerveau incurable, en grande partie en raison de sa capacité à transitionner et coexister entre plusieurs états distincts au sein des tumeurs individuelles du patient. Les sous-populations résistantes du GBM sont capables d’échapper à l’immunothérapie et d’entraîner des tumeurs récurrentes agressives présentant de mauvais résultats cliniques. Ce projet utilisera une combinaison d’outils bioinformatiques et génétiques pour identifier les régulateurs de l’expression génique dans les cellules GBM (c’est-à-dire les facteurs de transcription) qui permettent la reprogrammation de tumeurs GBM hétérogènes dans des états uniformes qui répondent à l’immunothérapie. Les facteurs de transcription qui contrôlent la transition du GBM entre différents états cellulaires seront identifiés utilisant (i) une combinaison de transcriptomique unicellulaire et de bioinformatique pour cartographier le sous-type de GBM les modèles d’expression génique aux régulateurs géniques connus, et (ii) les criblages CRISPR à l’échelle du génome pour identifier gènes qui influencent la résistance immunitaire au GBM. Les cellules GBM seront ensuite génétiquement modifiées pour perturber les fonctions des facteurs de transcription candidats pour identifier les perturbations génétiques spécifiques qui reprogramment Cellules GBM dans des états de cellules uniformes pour chaque sous-type de GBM. Au final, la croissance de la reprogrammation des tumeurs GBM chez les souris recevant des transferts de cellules T ciblant les tumeurs seront évaluées. Ce travail va fournir de nouvelles informations sur les facteurs de l’hétérogénéité du GBM et explorer si la reprogrammation du GBM les tumeurs peuvent conduire à de meilleurs résultats d’immunothérapie.

Ce que recevoir ce prix signifie pour Nicholas:

L’obtention de la Bourse de recherche sur les tumeurs cérébrales William Donald Nash me permettra de développer un projet passionnant sur le glioblastome et d’aborder l’un des plus grands défis du traitement du cancer: comment traiter quelque chose qui échappe activement aux traitements conventionnels et émergents? Les technologies génomiques unicellulaires émergentes offrent de nouvelles opportunités sur la recherche sur le cancer, car elles fournissent des outils qui permettent d’entrevoir l’hétérogénéité et la complexité des tumeurs à une résolution au niveau cellulaire unique sans précédent. Pendant la durée de cette bourse, je développerai et appliquerai ces technologies pour identifier de nouvelles cibles moléculaires qui reprogrammeront les glioblastomes à différents états, dans le but de sensibiliser ces tumeurs aux traitements existants et émergents. En tant que stagiaire postdoctoral, cette bourse est une opportunité incroyable de développer mes propres idées et d’appliquer ma formation interdisciplinaire en statistique, biologie cellulaire et génomique unicellulaire aux complexités présentées par le glioblastome. En tant qu’étudiant en médecine, mon enthousiasme pour ce projet est inestimable. Je suis reconnaissant envers la famille Nash et la Fondation canadienne des tumeurs cérébrales pour cette généreuse opportunité et pour avoir soutenu mes aspirations à devenir clinicien-chercheur.

MISE À JOUR 2020-2021

Contexte. Les tumeurs du glioblastome (GBM) sont capables d’échapper à l’immunothérapie et donnent lieu à des tumeurs récurrentes agressives avec de mauvais résultats cliniques. Ce projet vise à combiner des outils bioinformatiques et génétiques pour identifier les régulateurs de l’expression génétique dans les cellules de GBM (c’est-à-dire les facteurs de transcription) qui permettent la reprogrammation de tumeurs GBM hétérogènes en états uniformes répondant à l’immunothérapie.

Progrès réalisés. Deux modèles murins distincts de glioblastome, CT2A et GL261, ont été greffés dans des cerveaux de souris et ensuite profilés en utilisant la transcriptomique unicellulaire pour obtenir des données à haute résolution caractérisant la tumeur et le microenvironnement environnant. Grâce à cette approche, nous avons constaté que les tumeurs des souris présentaient des degrés de diversité similaires à ceux observés dans les tumeurs des patients, démontrant ainsi la validité de ces modèles murins. Ensuite, en utilisant une collection d’ensembles de données publiques et internes sur les GBM, profilés à l’aide de la même plateforme transcriptomique unicellulaire, nous avons appliqué des méthodes d’apprentissage automatique pour désigner les facteurs de transcription candidats qui régulent les sous-types de GBM. Quatre facteurs de transcription candidats ont été sélectionnés pour une validation expérimentale et nous sommes actuellement en train de générer des lignées cellulaires knock-out médiées par CRISPR-Cas9 qui seront finalement greffées et caractérisées dans nos modèles de souris validés. Ces expériences devraient permettre de mieux comprendre comment les sous-types de GBM sont affectés par la perturbation génétique de divers facteurs de transcription, et si un état uniforme plus sensible à la thérapie peut être atteint.